再发风险估计

再发风险（率）又称为复发风险（率）是指曾生育桲一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率（机会）。现在这一概念已经扩大到凡有信息可导致一对夫妇生育患儿（包括第一胎）的概率，但这一情况称患病风险较适当。

再发风险一般用百分率（％）或比例（1／2，1／4……）来表示。风险率高低是相对的。一般认为10％以上属高风险，5％－10％为中度风险，5％以下为低风险。也有人以10％划界，认为10％以下都属低风险。遗传病风险率的提法往往对咨询者造成不同的心理效应。例如一40岁的妇女来咨询生育先天愚型患儿的机会。如果你告诉她是1％，她会认为很安全，风险小；但如果你的回答是，比年轻妇女高10倍，她就会同意不再生育或愿意进行产前诊断。染色体病及基因病再发风险的估计已在有关章节中提到，本章将会举例说明。这里先着重介绍单基因病再发风险的估计法。

1．单基因病的基因型已推定者，再发风险孟德尔定律推算。即常染色体显性遗传病再发风险为1／2（或50％），因绝大多数患者是显性基因的杂合子；常染色体隐性遗传病为1／4（或25％）；X连锁隐性遗传病时，若母亲为携带者，男孩患病概率为1／2（或50％），女孩将有1／2概率为杂合子；父亲若为患者，女孩全部为杂合子，男孩全部正常。当然如双方都携带此致病基因，后代患病风险大增。

2．如果双方或一方的基因型未知，这时则要利用家系资料或其他有关数据，用逆概率定律（Bayes定律）来推算。例如一位女性，她母亲是甲型血友病携带者，她本人为本病携带者的概率为1／2（即基因型未能确定）；如果她是携带者，她生男孩患病概率为1／2；如果她不是携带者，她生育男孩将完全正常。反过来说，如果她已生育3个正常男孩，这表明也不是携带者的可能性大（》1/2），她是携带者的可能性减小（《1/2），这时究竟她本人是携带者的概率是多少，就需要用Bayes定律来推算。具体计算方法将在下面例子中提到。

（1）常染色体显性遗传：在一般情况下，常染色体显性遗传病的再发风险为1/2，即使已生育一个或多个患儿，再发风险仍为1/2，但在下列情况下这一概率会有变动。

1）迟发显性：显性症状要在若干年后才表现。例如慢性进行性舞蹈病（Huntingtons chorea，Hc）是一种常染色体显性遗传病，携带此基因的杂合子一般发病较迟。如咨询者父亲为Hc患者，母亲正常，则咨询者获得Hc基因的概率为1/2，未获得此基因的概率亦为1/2.这种从亲代是否患病推算出来的概率称为前概率（prior probabilty）。随着咨询者年龄的增长而不出现症状，表明他实际上获得Hc原概率日益减少，而未获得Hc基因的概率则越来越大。据统计，本病于30岁前发病者约占1／3。咨询者为30岁时，如果他携带有Hc基因，他尚有2／3的机会发病，而如果他未携带此基因将不会发病，这种概率称为条件概率（conditional probability）。此咨询者患Hc的总概率或后概率（posterior probability）可计算如表12－1。

从表12－1可以看出：由于咨询者30岁仍未表现症状，故他是Hc患者的风险由50％降至40％，如果他40岁仍未发病，他患Hc的风险还会降低。

表12－1 慢性进行性舞蹈病患者儿子为30岁时为携带者的概率

获得Hc基因的概率未获得Hc基因的概率

前概率1／21／2

条件概率（30岁时）1-0.33=0.671

合并概率1/2×0.67=0.331/2 ×1＝0.5

后概率0.33/0.33+0.50=0.400.50/0.33+0.50=0.60

Hc携带者风险0.40

2）外显不完全：在显性遗传病中，如有外显不全的情况（即外显率低于100％），此时，子女患病概率为1／2K（K为外显率）。例如视网膜母细胞瘤的遗传型是常染色体显性遗传，其外显率70％，按公式计，生育患儿的概率为1／2×0.70＝0.35 （35%）;携带者（这里指携带者性基因而未表现病症的个体）的概率为1／2（1－K），即0.15（15%）。又例如父亲为患者，女儿外表正常，假设此基因的外显率为90％，试问女儿的下一代患病风险有多大？，此时有几种可能：

女儿未携带此基因，前概率为1／2；女儿携带此基因但未表现，则其合并概率为：1／2（前概率）×1／10（条件概率）＝1／20 她作为一个携带者的总概率（后概率）为：

1/2/（1/20+1/2）=1/11

即此女儿为携带者的概率只有1／11，而她的第一个子女的患病风险为：

1／11×1／2×9／10＝9／220，即约4％

（2）常染色体隐性遗传：按一般孟德尔定律计算再发风险，即1／4。如生育一个以上患儿再发风险仍为1／4。但有时要作具体分析。例如：

1）一对表兄妹拟结婚，而他们的亲属中有一种常染色体 隐性遗传病患者，如系谱图12－1：Ⅲ3为患者，Ⅲ2外表正常，故有2／3有机会为杂合子，Ⅱ1和Ⅲ1为携带者的概率分别为1／2和1／4。Ⅲ1和Ⅲ2结婚生育第一胎为患儿的概率为1／4×1／4×2／3＝1／24。若表兄妹结婚准确性中未发现有某种常染色体隐性遗传病患者，则所生子女患病风险根据该病在人群中的发病率和近婚系数推算。

2）双方为某种常染色体隐性遗传病患者，结婚后出生子女患该病的风险如何？按孟德尔分离律，他们的子女将全部为患者。但事实上并非如此。据一项观察，6对聋哑夫妇结婚，他们中仅一对为全部子女聋哑。这是由于疾病的遗传异质性造成，使表型相同的患者，由于存在不同的基因型，所以他们的后代可以是不同基因的双重杂合子，不表现症状。

（3）X连锁隐性遗传：按孟德尔分离律，男性患者（半合子），全部女儿为杂合子；若女性为杂合子，则子女中携带此基因的概率各为1／2，但男性若获得此基因（半合子）则可发病，女性为携带者。某些常见X连锁遗传病，女性杂合子不易测出，有时出现男方患病，儿子也罹患的情况（母亲为未测出的杂合子）。如果女性杂合子完全不能检测或测出机会很少时，可用Bayes定律来推测，例如图12－2是一例假肥大型肌营养不良（DMD）的系谱。从Ⅱ1为患者、Ⅱ2为肯定携带者（已生育一个患儿Ⅲ1）来分析，Ⅰ2是杂合子无疑。问题是Ⅱ3是否杂合子携带者？由于Ⅰ2是杂合子，故Ⅱ3是携带者的前概率是1／2，她不是携带者的前概率也是1／2。她已生了3个儿子都正常，如果她是携带者，而个儿子正常，则条件概率为（1／2）3＝1／8；如果她不是携带者，3个儿子正常，则条件概率为1。这样Ⅲ3是携带者的后概率为：

1/16/（1/16+1/2）=1/9

即由于Ⅲ3已生育了3个正常男孩，她是携带者的概率由1／2降至1／9，而不是携带者的可能性是8／9。