免疫疗法“将病人从鬼门关上拉回来”

随着精准医疗概念的提出，免疫治疗在肿瘤治疗中的作用及与肿瘤基因突变之间联系的研究得到越来越多的关注。不久前在ASCO2015大放异彩的PD-1药物让业界将目光再次聚焦在免疫治疗上，南方医科大学肿瘤中心李爱明主任表示，增强免疫系统对抗癌细胞能力的新型药物有可能是近年来最大的医学进步之一，它能将病人从鬼门关上拉回来，延长数年的寿命，“它是人类攻克癌症的最为可行的办法。”

免疫疗法“将病人从鬼门关上拉回来”

肿瘤生长的基础——免疫功能缺陷

研究证实，肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，导致免疫细胞识别或杀伤肿瘤细胞能力低下是肿瘤形成的重要原因，而免疫疗法的目的就是提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性、激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

李爱明介绍，从1980年开始提出细胞因子、LAK细胞，到1990年的CIK细胞，再到2010年CAR-T细胞、γδT细胞、肿瘤疫苗，免疫治疗一直是肿瘤研究的重要方向。

目前肿瘤免疫疗法有哪几种？

根据不同机理疗法应用的时间先后排序，主要包括非特异性免疫刺激、免疫检验点单抗、过继细胞回输、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。在“第九届‘CSCO-南方’肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛暨第十四届全国肿瘤综合诊疗新进展研讨会”上，李爱明为听众介绍了其中的三种。

非特异性免疫刺激：

此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，此外抑制免疫调节T细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限。

通过刺激T细胞来增强抗原呈递的药物包括：白细胞介素-2（IL-2）、干扰素α（IFNα）应用于黑色素瘤和肾癌。

通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗（细菌制剂）用于膀胱癌局部灌注。

通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：结合免疫调节T细胞IL-2受体α链的CD25单抗。免疫抑制剂达利珠单抗Daclizumab（罗氏，2007），地尼白介素-2（Eisai，2008）用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌，环磷酰胺治疗肿瘤及自身免疫疾病。

免疫检验点单抗：

20世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一种是细胞因子受体途径；一种是TCR途径调控T细胞活化，此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。

已经上市的有负向共刺激因子抑制剂CTLA4单抗Ipilimumab（BMS，2011），Ⅲ期临床表明25%的恶性黑色素瘤患者生存期超过2年，成为黑色素瘤治疗领域重大突破。

PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。

过继细胞回输：

过继细胞疗法（ACT）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原能够特异性杀伤各类肿瘤细胞。

值得注意的是，嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR-T），从发表的小规模临床数据来看，有些CAR-T疗法完全缓解率高达60%，并且都是其他治疗无效的患者。